1. Mécanismes d’action des récepteurs nucléaires
Les récepteurs nucléaires peuvent être classés en deux principales catégories selon leur localisation subcellulaire en récepteur de type I situé dans le cytosol et récepteur nucléaire de type II situé dans le noyau en absence du ligand. Une fois activés, ces récepteurs se fixent sur l’ADN sous forme d’homo ou d’hétérodimères.
1.1 Les récepteurs nucléaires de type I : exemple : récepteur aux hormones stéroïdes :
La fixation du ligand sur un récepteur nucléaire de type I initialement situé dans le cytosol induit :
1- La dissociation d’une protéine de choc thermique HSP
2- L’homo-dimérisation du récepteur
3- La translocation du récepteur nucléaire (via un transport actif) du cytoplasme dan le noyau.
4- La fixation du récepteur nucléaire activé s et reconnaissance d’une séquence palindromique spécifique de l’ADN appelée élément de réponse à l’hormone (ERH) (figure 2 récepteur à gauche).
Figure 1. Principe de fonctionnement d’un récepteur nucléaire de type I
La réponse globale à une hormone stéroïdienne se déroule en deux étapes :
1) L’induction de quelques gènes spécifiques est dite primaire : les gènes sont transcrits en ARNm qui sont exportés dans le cytosol et traduits en protéines
.2) Certaines de ces protéines (de réponse primaire) peuvent agir à leur tour comme des facteurs de régulation de transcription de gènes. C’est la réponse secondaire. Elles peuvent avoir un effet :
– Inhibiteur sur les gènes de la réponse primaire (rétrocontrôle négatif) ;
– Stimulateur sur d’autres gènes, caractéristiques de la réponse secondaire
1.2 Les récepteurs nucléaires de type II : exemple : récepteur aux hormones thyroïdiennes :
Quelque soit leur état (ligand fixé ou non fixé), les récepteurs de type II sont toujours maintenus dans le noyau et ils sont fixé sous forme d’hétéro-dimères à l’ADN (ex : Récepteur de la vitamine D activé par son ligand D et le récepteur RXR ayant fixé l’acide 9-cis-rétinoïque R) avec reconnaissance d’une séquence en tandem (figure 2 récepteur à droite).
A. En absence de ligand, l’activité transcriptionnelle du récepteur nucléaire est inhibée par des corépresseurs NRCOR associés à une activité histone désacétylase HDAC. La chromatine est compacte et ne permet pas la transcription.
B. Après avoir fixé leurs ligands, les récepteurs s’associent à un coactivateur NRCOA qui recrute une activité histone acétyltransférase HAT ; la chromatine est relaxée et la transcription des gènes cibles peut avoir lieu (figure 3).
Figure 2. L’interaction entre ligand et récepteur de classe I (NR3) et classe II (NR1)
Figure 3. Activation de la transcription par les récepteurs nucléaires de type II.