Introduction :
Les récepteurs de neurotransmetteurs peuvent être distingués en deux catégories : ionotropes et métabotropes. Tous deux mettent en jeu l'ouverture de canaux ioniques sous l'action d'un neurotransmetteur, c'est-à-dire la conversion d'un signal chimique pré-synaptique (neurotransmetteur) en signal électrique post-synaptique (grâce à un flux d'ions).
1. Récepteur ionotrope :
1.1. Définition :
C’est une protéine membranaire qui ouvre un canal ionique grâce à la liaison d'un messager chimique ou neurotransmetteur. Ils sont généralement sélectifs à un type d'ions tels que Na+, K+, Ca2+ ou Cl−. Ils sont localisés au niveau des synapses, où ils convertissent de manière extrêmement rapide un message pré-synaptique chimique (neurotransmetteur) en message post-synaptique électrique.
1.2. Structure :
Ce sont des récepteurs polymériques, généralement pentamériques, formés de 5 sous protéiques distinctes (α, β, γ, δ) qui entourent un canal ionique, présentent une ou plusieurs unités des sites pouvant fixer le ligand, généralement la sous unité α. La fixation de la molécule d’un médiateur sur son site provoque une modification de la conformation de la protéine canal, et l’ouverture du canal ionique et par la suite diffusion des ions de part et d’autre de la membrane (figure 1). Les récepteurs ionotropes sont impliqués aussi bien dans les synapses excitatrices que dans les synapses inhibitrices.
Figure 1 : récepteur ionotrope (protéine canal)
1.3. Classification :
a) Les récepteurs pentamériques (ou Cys-loop) : ils sont constitués de 5 sous-unités. On y distingue les canaux cationiques (récepteur nicotinique ou nAChR, récepteur sérotoninergique 5HT3) et les canaux anioniques (récepteur GABAA, GABAB et GABAC, récepteur Glycine).
b) Les récepteurs tetramériques (ou récepteur glutamate): ils sont constitués de 4 sous-unités, sont activés par le glutamate et sont sélectifs pour les cations. On y distingue les récepteurs NMDA, récepteurs kaïnate et récepteurs AMPA en fonction de leur pharmacologie respective.
c) Les récepteurs trimériques (ou P2X) : ils sont constitués de 3 sous-unités, sont activés par l'ATP et sont sélectifs pour les cations.
Exemple 1 : Le récepteur nicotinique de l’acétylcholine (Ach) tient son nom de l'un de ses agonistes, la nicotine. Il présente une structure pentamérique, formé de 5 sous unités : 2α, 1β, 1γ, 1δ, qui entoure un canal ionique perméable aux ions sodium ainsi qu'aux ions K+ ou calcium (canal cationique non spécifique).
La fixation de l’Ach entraîne un changement de conformation de ce complexe protéique, qui augmente la taille du canal permettant l'entrée d'ions chargés positivement. Cette entrée de cations entraînera une dépolarisation, donc une excitation de la cellule conduisant ainsi à une contraction musculaire ou à une dépolarisation propagée aboutissant à la libération d'un neurotransmetteur.
Exemple 2 : Le récepteur GABA (l'acide γ-aminobutyrique) est composé de cinq sous-unités glycoprotéiques (α, β, γ, δ, π, θ thêta) qui s'organisent autour d'un pore de conduction des ions chlorures.
Après fixation de deux molécules de GABA, un changement de conformation du récepteur est transmis au pore qui le fait passer d'un état fermé vers un état ouvert, ce qui a pour conséquence de le rendre perméable aux ions chlorures. Ceux-ci s'engouffrent alors dans la cellule et l'hyperpolarisent. Cette hyperpolarisation rend le passage d'une vague de potentiel d'action plus difficile. C'est pour cette raison que le GABA est un neurotransmetteur dit inhibiteur.
Les canaux GABAA sont la cible de plusieurs molécules pharmacologiques importante sur le plan de la santé humaine comme les benzodiazépines et les barbituriques
2. Le récepteur métabotrope
2.1. Définition :
Contrairement aux récepteurs ionotropes, les récepteurs métabotropes ne contiennent pas de canaux ioniques, mais entraînent l'ouverture de ces canaux situés à la membrane de la cellule par une cascade traductionnelle.
En général, les récepteurs métabotropes sont couplés à des molécules associées à la membrane appelées protéines G trimériques. L'activation du récepteur entraîne la dissociation de la protéine G qui va alors interagir directement avec un canal ionique ou bien déclencher une cascade de signalisation intracellulaire impliquant différentes protéines effectrices.
2.2. Structure
Les récepteurs sont composés d'une chaîne protéique à sept domaines transmembranaires. L'extrémité aminoterminale est extracellulaire et constitue avec les boucles extracellulaires le domaine de liaison au ligand. L'extrémité carboxyterminale est cytosolique et est souvent impliquée dans la régulation du trafic post-traductionnelles : phosphorylation, etc.
La fixation du ligand sur un récepteur métabotrope déclenche une série de réaction, Le ligand active le récepteur qui active par la suite la protéine G, dans certaines cellules postsynaptiques, la protéine G active directement un canal ionique, provoquant le passage d’ions.
Dans d’autres cellules postsynaptiques, la protéine G activée, active une enzyme membranaire, comme l’adénylate cyclase à l’origine de la formation de petites molécules « AMPc » (adénosine mono phosphate cyclique), qui jouent un rôle de second messager, l’AMPc active un deuxième enzyme intracellulaire de type protéine kinase A, et par la suite la protéine kinase active un canal ionique par une phosphorylation des protéines, provoquant le passage d’ions.
Figure 2 : récepteur métabotrope
2.3. Classification et exemples
On connaît de nombreuses familles de récepteurs métabotropes. Elles sont classées en fonction du ligand qui active le récepteur mais aussi en fonction de la taille du domaine extracellulaire. On distingue entre autres :
Des récepteurs métabotropes au glutamate ;
Des récepteurs muscariniques ;
Des récepteurs métabotropes à la noradrénaline ;
Des récepteurs métabotropes à la sérotonine ;
Des récepteurs métabotropes à l'acide γ-aminobutyrique (les récepteurs GABAB).
Exemple 1. Le récepteur muscarinique
Un récepteur muscarinique est un récepteur métabotrope qui lie l'acétylcholine libérée dans le milieu extracellulaire. Les récepteurs muscariniques présentent 5 sous-types : M1, M2, M3, M4 et M5. Cette liaison entraîne soit une inhibition (M2 et M4) de l'adénylate cyclase, ce qui diminue la concentration intracellulaire en AMP cyclique, soit une activation (M1, M3 et M5) de la phospholipase C (PLC), provoquant une augmentation de la concentration intracellulaire de diacylglycérol (DAG) et d'inositol triphosphate (IP3). Ces deux seconds messagers activent ou inhibent plusieurs voies métaboliques, qui peuvent activer des canaux ioniques et influencer le potentiel de membrane. Il tient son nom de son agoniste, la muscarine. Les récepteurs muscariniques ouvrent aussi les canaux potassiques K+.
Exemple 2. Le récepteur adrénergique
Les récepteurs adrénergiques (ou adrénorécepteurs) sont une classe de récepteurs couplés aux protéines G. Leurs ligands endogènes sont des catécholamines : l'adrénaline et la noradrénaline, ainsi que la dopamine. Ils sont la cible de nombreux médicaments traitant diverses maladies telles que l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, le glaucome ou la migraine.
Les récepteurs sont couplés à une protéine Gq activatrice d'une enzyme, la phospholipase C (PLC). Celle-ci clive son substrat, un phospholipide membranaire, le phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) pour obtenir l'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) et un diacylglycérol (DAG). L'IP3 va se lier à son récepteur à la surface du réticulum endoplasmique (RE). Ce dernier est un canal calcique qui permet la sortie massive du calcium du RE vers le cytosol entraînant l'augmentation de la concentration intracellulaire de calcium. Cela provoque une contraction musculaire. Le DAG est un activateur de la protéine kinase C (PKC).
Les effets physiologiques varient fortement de par leurs seconds messagers et leurs localisations tissulaires multiples. Il est ainsi possible de déterminer des sous-types de récepteurs (α.1, α 2, β1, β2, β3)
Ex : Récepteurs β2 adrénergique
Ils sont situés au niveau des fibres musculaires lisses du poumon, de l'utérus ainsi que dans les vaisseaux coronaires. Ces récepteurs ont un rôle relaxant sur les fibres musculaires lisses.