4. Les récepteurs

4.1 Définition d’un récepteur :

            Macromolécule protéique qui interagit avec un médiateur chimique pour transmettre ensuite le signal soit à un système enzymatique intracytoplasmique, soit à un génome de la cellule. Les récepteurs sont des transducteurs d’information. 

4.2 Les caractéristiques des récepteurs

Spécificité : il fixe un type de ligand donné.

Saturabilité : le nombre des molécules de récepteur dans une cellule étant fini le nombre de molécules de ligand pouvant se fixer est limité.

Réversibilité : la liaison en récepteur et ligand étant de nature non covalente, le complexe ligand –récepteur se dissocie lorsque la concentration du ligand diminue.

Couplage : la fixation du ligand au récepteur transmet un signal à la cellule, c’est la caractéristique la plus importante.

4.3. Classification des récepteurs 

Sur la base de leur localisation dans la cellule, on distingue deux grands types de récepteurs :  

Ø  Les récepteurs nucléaires.

Ø  Les récepteurs membranaires :

·         Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) ;

·         Récepteurs canaux ioniques ;

·         Récepteurs enzymes.  

4.3.1. Les récepteurs membranaires ou de surface : Ces récepteurs membranaires sont des protéines ancrées dans la membrane avec une partie intracellulaire et une partie extracellulaire. La particularité de ces récepteurs est qu'ils réagissent avec des molécules hydrophiles. Il y a trois familles principales de récepteurs membranaire :

a)      Les récepteurs couplés aux protéines G

·         Les GPCRs sont des glycoprotéines transmembranaires à 7 domaines hydrophobes

·         La région N-terminale extracellulaire de longueur variable est glycosylée présente le site de fixation du signal

·          La région COOH intracellulaire interagit avec la protéine G

·          La taille du domaine extracellulaire NH2 est adaptée à la taille du ligand (court : Adrénaline, NA, Ach… et long : LH, FSH…)

·         Constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires (1000 types de R. couplés au protéine G) et sont impliqués dans tout un spectre de voies :

ü  Métaboliques : réponses à certaines hormones et neurotransmetteurs

ü   Sensorielles : puisque les CRPG comprend des récepteurs :

                 Olfactif dans le nez

                 Gustatif dans la langue

                 Rhodopsine dans la rétine.

ü   Régulation de l’expression d’un gène.

Figure 4. Récepteur membranaire couplés aux protéines G (RCPG).

La voie de signalisation par les RCPG fait intervenir 6 partenaires :

ü  Le premier messager qui est un ligand extracellulaire ex : noradrénaline, glucagon.

ü  Les RCPG.

ü  Les protéines G hétérotrimériques « G = Guanine nucléotide binding proteins » (= transducteurs).

ü  Des effecteurs primaires qui sont des canaux ioniques ou des enzymes ex : adénylate cyclase, phospholipide C…etc.

ü  Des seconds messagers dont la concentration intracellulaire est contrôlée par les effecteurs primaires. Ex : AMPc, Ca2+…etc.

ü  Des effecteurs secondaires activés par les seconds messagers ex : protéine kinase A activée par AMPc.

b) Récepteurs enzymes

Ils possèdent :

ü  Un seul domaine transmembranaire ;

ü  Un domaine extracellulaire N-terminal glycosylé qui fixe le ligand ;

ü  Une extrémité cytoplasmique C-terminale qui porte l’activité enzymatique intrinsèque ou est directement associée à une enzyme (Figure 5).

Leurs caractéristiques :

ü  Ils sont inactifs à l’état de monomère et agissent pour la plupart sous forme de dimère.

ü  Il existe plusieurs classes de récepteurs enzymes.

ü  Les plus répandus sont les récepteurs à activité tyrosine-kinase.

ü  Ils jouent un rôle déterminant dans l’action des facteurs de croissance (PDGF:  Platelet-Derived Growth Factor, EGF: Epidermal Growth Factor…etc) et de l’insuline

 

Figure 5. Structure d’un récepteur enzyme.

c) Les récepteurs canaux ioniques

C’est une superfamille de récepteurs multimériques dont chaque monomère possède 4 domaines transmembranaires. Leur ouverture est déclenchée par la fixation de leur ligand spécifique.

Exemple : Le récepteur nicotinique musculaire de l’acétylcholine est un pentamère de

300 kDa formé de 5 sous-unités :

ü  2 sous-unités α portant les sites de fixation du ligand ;

ü  1 sous-unité β ;

ü  1 sous-unité γ ou ɛ et ;

ü  1 sous-unité δ.

Ces 5 sous-unités délimitent le canal ionique.

La fixation de l’acétylcholine sur chaque sous-unité α provoque une réorganisation de la structure des 5 sous-unités qui déclenche l’ouverture du canal ionique. Conséquences : entrée de Na+à l’origine d’une dépolarisation de la cellule musculaire. C’est ainsi que le récepteur nicotinique joue un rôle important dans la transmission neuromusculaire et le couplage excitation-contraction (Figure 6).

 

Figure 6. Principe de fonctionnement d’un récepteur canal ionique

(Exemple : récepteur nicotinique à l’acétylcholine).

4.3.2) Les récepteurs nucléaires

Les récepteurs nucléaires, au nombre d’une cinquantaine, se rangent en trois classes principales :

ü  NR3 (Nuclear receptor 3) : contient en particulier les récepteurs des hormones stéroïdes

ü  NR1 : rassemble les récepteurs des hormones thyroïdiennes, de la vitamine D, de l’acide rétinoïque, des xénobiotiques (PXR pour Pregnane X receptore)

ü  NR2 : contient des récepteurs accessoires de l’acide rétinoïque (RXR, pour Retinoid X receptors).

Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription :

Ø   Activés par des ligands lipophiles

Ø   Activés par phosphorylation

Les ligands :

Hormones circulantes ou des médiateurs synthétisés par la cellule ou les métabolites cytosoliques d’un médiateur extracellulaire

Structure chimique :

Les récepteurs nucléaires constituent une superfamille de protéines qui présentent de fortes similitudes de séquences. Ils comportent 5 domaines (Fig. 7) :

•       Le domaine A/B (extrémité N-terminal) : domaine variable qui agit comme un facteur de régulation de la transcription = domaine de transactivation.

•       Le domaine C : domaine de fixation à l’ADN qui présente une architecture à deux doigts de zinc. Un doigt de Zn = 4 Cys liés à un atome de zinc (Fig.8). Il est responsable de la liaison du récepteur à la région ERH (Élément de Réponse à l’Hormone ou HRE en anglais) des gènes cibles.

•       Le domaine D : domaine charnière permet le repliement du R

•      Le domaine E (LBD, Ligand binding domain) (extrémité C-terminal) : comporte le site AF2 de liaison du ligand et une séquence de localisation nucléaire (NLS) qui peut être masqué par les PAR (Protéines Associées aux Récepteurs) et démasqué par la fixation du ligand

Figure 7. La structure d’un récepteur nucléaire

 

 

            Figure 8. Structure des doigts de Zinc du domaine de liaison de l’ADN (DBD) des récepteurs nucléaires.